از همان اوایل تأسیس سلسلۀ ساسانی، دو مذهب مانوی و زرتشتی به نماینده‌گی مانی و کرتیر برای تبدیل شدن به دین رسمی کشور تلاش می‌کردند. آیین مانوی از آن‌جا که عناصر اصلی ادیان رسمی را در خود داشت، مناسب به نظر می‌رسید و آیین زرتشت به‌خاطر سازگاری با سنت‌های آریایی، جلب نظر می‌کرد.
کرتیر، موبدی زرتشتی که در زمان سلطنت شش تن از پادشاهان ساسانی یعنی از اردشیر یکم تا نرسی، سیاست‌مدار درجه اول مملکت بود، به عنوان مدافع سرسخت دین زرتشت، دشمنی قوی برای مانی به حساب می‌آمد. در زمان اردشیر بابکان نخستین پادشاه ساسانی، دین زرتشت در رأس ادیان دیگر قرار داشت، اما چون هنوز قدرت کافی را به‌دست نیاورده بود، در مقابله با آیین‌های دیگر راه سازش را برگزید. پس از اردشیر مقارن با سلطنت شاپور اول ساسانی، مانی ادعای پیامبری کرد، شاپور هم که می‌دید آیین مانی نظر مساعدی راجع به همۀ ادیان دارد و درهای مانویت به سوی تمام آدمیان با هر وضع و نژادی گشوده است، از این دین حمایت کرد شاید به این امید که یک دین جدید بتواند با ادیان به‌روز دنیا همگام شود و پایه‌های شاهنشاهی را مستحکم‌تر کند.
بعد از مرگ شاپور اول، کرتیر مجال یافت پیروان مانی را مورد آزار و اذیت قرار دهد تا جایی که به سرزمین‌های دیگر مهاجرت کردند. مانی محکوم و اعدام شد، ولی بعد از مرگ کرتیر در زمان جانشین شاپور، نرسی، دوباره کمی از مانویان حمایت شد و سایۀ آتشگاه برای مدتی از سر تاج و تخت دور گشت.
در زمان شاپور دوم، امپراتور روم رسماً مسیحی شد و از مسیحیان ساکن ایران حمایت کرد و همین امر باعث شد که مسیحیت که تا آن روز فقط یک اقلیت دینی در ایران به حساب می‌آمد، ناگهان تبدیل به یک دشمن خانه‌گی شود و این دشمنی‌ها کم‌وبیش در دوران شاهی بهرام چهارم، یزدگرد یکم، بهرام گور، یزدگرد دوم و پیروز یکم ادامه داشت تا زمان بلاش که دین مسیحیت را در ارمنستان به رسمیت شناخت و تا حدودی به دشمنی بین مسیحیان و ایرانیان پایان داده شد.
بعد از بلاش در زمان سلطنت قباد یکم، موبدی به نام مزدک با نزدیک شدن به قباد، او را به انجام یک سلسله اصلاحات اجتماعی برانگیخت و سعی کرد با رواج نظام برابری از توان زمین‌داران و موبدان بکاهد. قباد هم با حمایت از او توانست در تودۀ مردم محبوبیتی پیدا کند. شاه انبارهای قله را به روی مردم گشود و زمین‌های کشاورزی را میان دهقانان تقسیم کرد. همین امر باعث دشمنی اشراف و موبدان با قباد شد و در نهایت شاه مجبور شد از این نهضت جدید دست بردارد و به این ترتیب، انقلاب مزدکی به پایان رسید. خسرو پسر قباد با باز گذاشتن دست مسیحیان در انتشار آیین خود و با بی‌اعتنایی به موبدان، کمی از قدرت روحانیون زرتشتی کاست و در زمان او مسیحیان توانستند به مقام‌های حکومتی دست یابند.
به طور کلی از زمان شاپور دوم، مسیحیان مورد سوءظن قرار گرفتند و مانویان هم نتوانستند به قدرت کافی برسند و این موقعیتی بود برای آیین زرتشت که با حکومت همراه شود و ایران را بعد از وحدت سیاسی به وحدت دینی نیز برساند. پس دین زرتشت با اتکا به قدرت دنیوی، توانست به مرتبۀ دین رسمی کشور دست یابد.
در اواخر دوران ساسانی، گرایش به کار و کوشش که اساس دین زرتشت بود، از بین رفت و در مقابل میل به زهد و ترک دنیا بیشتر شد که از ادیان دیگر مثل بوداییت و مسیحیت گرفته شده بود. زروانیان که شاخه‌یی از دین زرتشت بودند، اعتقاد به جبر را رواج می‌دادند. با گذشت زمان بر تعداد کلیساها افزوده می‌شد و هم‌زمان آیین‌های بودایی، مزدکی، مانوی و یهودی به حیات و فعالیت خود ادامه می‌دادند. همۀ این عوامل باعث شد که آیین زرتشتی در اواخر عمر خود دچار فرسایش شود و دین رسمی کشور که به نوعی پایه‌های حکومت هم بود، متزلزل گردد و در نهایت سلسلۀ ساسانی را به انحطاط بکشاند.